PCOS(다낭성 난소 증후군)

PCOS(다낭성 난소 증후군)

진단기준(로테르담 기준 가장 많이 쓰임)

   1) 희발월경, 또는 무월경

   2) 임상증상상, 생화학적 검사 상 고안드로겐증

   3) 초음파 소견상 다낭성 난소

20대 초반 여성은 생리불순으로 병명 진단받고 오는 경우 많음

20대 중후반 여성은 고안드로겐증으로 내원(외모적인 이슈)

30대 초중반 여성은 다낭성 난소 증후군이 원인이 된 난임

   Ø 가임기 여성의 10%는 진단받음(매우 흔하며 점점 증가 추세)

Type 1 classic PCOS: 전형적인 특징을 모두 가지고 있음

Type 2 classic PCOS: 고안드로겐혈증, 만성무배란 증상을 보이지만 초음파 소견상 다낭성 난소는 발견되지 않음(5~10%)

   • Type 1과 2는 모두 유사한 내분비적 패턴을 보이지만 Type 1에서 조금 더 높은 LH/FSH ratio를 나타냄

배란성 PCOS: classic PCOS보다 더 mild한 상태(28%) 흔한 편이며 중증의 PCOS도 체중감량을 통해 배란성 PCOS로 변화될 수 있음

Normoandrogenic PCOS: 흔하지 않은 유형으로 아예 다른 질환으로 구분해야 한다는 의견이 나오고 있음

<PCOS의 기본병리>

정상 난소에서의 난포

   1) 생리주기에 따라 1-30mm

   2) 2-5개 정도의 난포 관찰

다낭성난소에서의 난포

   1. 2-9mm의 난포

   2. 12개 이상

   3. 진주목걸이 양상

월경 시작과 더불어 6-12개의 원시난포가 성장을 시작하지만 오직 하나의 우성난포만이 완전히 성숙하여 배란됨

우성난포의 선택은 월경주기 7일 전후에 결정됨

PCOS는 우성난포 선택의 과정이 일어나지 않아 미성숙 난포의 진주 목걸이양 형태가 나타남

이전 월경주기의 황체기 말: 혈중 프로게스테론 감소 -> FSH 서서히 증가 -> 난포를 동원, 성숙 -> 에스트라디올 생성, 인히빈 분비 -> FSH 감소

난포기 말: FSH에 의해 LH 수용체가 과립막 세포에 생성 -> LH 작용에 의해 프로게스테론 생성

난포 성숙으로 에스트라디올이 충분히 생성되면 뇌하수체에서 LH surge가 일어나 24-36시간 후에 배란 발생

비만상태에서 너무 많은 인슐린 분비와 렙틴 분비는 SHBG(sex hormone binding globulin)의 양을 줄여 결국 성호르몬(특히 안드로겐)의 비정상적인 증가를 가져온다.

몸이 비정상적인 상황에 있을때 인체는 성, 생식기능을 가장 먼저 다운시켜 비상상황에 대비한다. 무월경은 몸이 비상상황에 있다는 증거.

   • 서양의학에서 PCOS의 치료

Yaz, yazmine 등의 피임약을 투여함(월경통, 생리과다, 여드름, 월경전 증후군, 자궁내막증, 자궁내막증식증 치료에도 동일하게 투여)

-> 배란이 일어나지 않는 상황에서 정기적으로 프로게스테론 소퇴반응에 의한 자궁내막 탈락을 유도하는 약(배란회복x)

-> 더 나아가 실제로 난임을 야기할 수 있음(최근의 연구에 따르면 장기간 피임약 복용이 난소 예비력을 감소시킴: AMH, AFC가 저하됨)

<난소예비력(ovarian reserve)>

임신이 이루어질 만큼 난소가 얼마나 준비되어 있는가 하는 예비치이며 일반적으로 난소 내 남아있는 난포저장고의 크기와 질로 정의할 수 있음

기저혈중 FSH, E2 농도측정, 혈중 inhibin B 농도 측정, 혈중 항뮬러리안 호르몬(AMH; 우성난포 선택에 관여) 농도 측정, 초음파상 동난포수(AFC; antral follicle count) 측정 및 도플러 초음파를 통한 난소 기질 혈류 측정, 클로미펜부하검사 등으로 평가함

PCOS의 궁극적인 치료 목표는 배란의 회복에 맞춰져야 한다.

<배란유도제>

서양의학: 클로미펜(시상하부의 GnRH의 기능이 이상이 생겨 배란이 되지 않을 때 사용하는 약제) 일차적으로 선택되며 75%에서 반응

   1. 클로미펜은 시상하부의 GnRH 신경세포에 있는 에스트로겐 수용체에서 에스트로겐과 경쟁적으로 결합(에스트로겐 길항제)

   2. GnRH 신경세포는 난소의 에스트로겐 생성을 높이기 위하여 GnRH의 분비를 증가시킴

   3. GnRH 분비가 증가 -> 뇌하수체에서 FSH, LH 분비 증가

   4. FSH, LH가 난소를 자극 -> 배란 유도

클로미펜은 반감기가 길어 난포기 후반에서도 조직 내의 농도가 높고 자궁내막과 자궁경부 점액에 대한 anti-estrogen effect를 나타내어 임신에 나쁜 영향을 주며 여러 개의 난포를 성장시킬 수 있어 6~12%에서 다태 임신의 위험성을 동반(쌍둥이 증가->배란이상 증가를 의미)

클로미펜은 정상 여성에서 GnRH 펄스의 빈도를 증가시킴

PCOS 환자는 이미 GnRH 펄스의 빈도가 높기 때문에 클로미펜 투여시 LH분비가 증가되고 FSH는 상대적으로 부족

정상은 LH:FSH=1:1인데 PCOS에서는 4:1 정도로 나타남

따라서 클로미펜에 반응을 보이지 않는 클로미펜 저항성이 생겨남(15~40%)

-> 호르몬 밸런스가 깨졌다는 것은 특정 호르몬의 양적인 의미 뿐 아니라 타이밍, 시간적인 개념을 포괄함

클로미펜 저항성이 있는 경우에는 인슐린 감작성을 높이기 위한 메트포민, Thiazolidinedion(인슐린감수성 개선제), 방향화효소(aromatase inhibitor) 등의 약물이 동반투여되며, 보다 적극적인 체중감량이 권장된다.

메트포민 기전: 난소와 부신에서 안드로겐 분비를 직접적으로 감소시키고, LH 분비를 낮추고 SHBG 생산을 증가시켜 안드로겐과의 결합을 증가시킴

Thiazolidinedione의 기전: 인슐린감수성 개선과 인슐린 농도 감소, 난소 스테로이드 합성에 필요한 효소인 3-hydroxysteroid dehydrogenase 활성을 감소시키는 효과

방향화 효소 기전: 방향화효소는 안드로스테네디온과 테스토스테론을 각각 에스트론(E1)과 에스트라디올(E2)로 전환하는 것을 촉매, 인체의 몇 종류의 세포에서만 존재함(난소의 granulosa cell, 태반 융합세포영양막, 지방조직, 피부 섬유아세포, 뇌세포 등)

AI는 클로미펜과는 달리 난소와 말단조직에서의 에스트로겐 생성 감소시킴 -> 음성피드백 -> FSH 분비 촉진 -> 배란유도(클로미펜은 여러 개의 난포를 배란시키는데 반해 AI는 central feedback이 정상적으로 유지되어 있으므로 난포기 후반에서는 FSH의 분비를 억제하여 단일 배란 유도, 클로미펜보다 반감기가 48시간정도로 짦아서 마지막 투여 후 10일경과되면 완전히 제거됨, 따라서 자궁내막과 자궁경부 점액에 대한 나쁜 영향 적음)

클로미펜 사용의 가이드

   1. 다른 불임인자가 없어야 한다.

   2. 혈중 프로락틴치가 정상이어야 한다.

   3. 갑상선 기능이 정상이어야 한다.

   4. 부신 기능이 정상이어야 한다.

초기사용량은 1일 50mg 이며 월경 제5일에서 제9일까지 5일동안 투여

1일 50mg에서 배란되지 않으면 다음 주기에는 50mg 씩 증량하며 250mg까지 투여가능(PDR의 권고사항에 따르면 하루에 100mg 이상으로 증량하는 것은 추천되지 않지만 임상의들은 대개 150~200mg을 하루 최대 용량으로 간주하는 실정)

배란이 일어나면 이 시기에 맞추어 성관계: 클로미펜 투여 마지막날로부터 5일에서 10일 사이에 배란일어나므로 격일로 3번정도 성관계 권장

클로미펜에 의한 배란율은 80~85%이나 임신율은 50%정도로 낮은편(배란된 여성의 50%는 50mg/day, 20%는 100mg/day, 10%는 150mg/day, 20%는 200~250mg/day 사용)

부작용: 난소과자극 증후군, 안면홍조, 오심, 유방통 및 시각장애

부인과 교과서: PCOS를 습담형 무월경으로 분류하고 도담탕 가 당귀 천궁, 금사도담환 등 제시

비만은 인슐린 저항성을 증가시키고, 고인슐린혈증을 만들며, 간에서 SHBG 생성을 저하시킨다.

   • SHBG: 간에서 생성되는 당단백, 테스토스테론, DHT, 에스트라디올과 결합한다. 테스토스테론, DHT와 높은 친화력, 에스트라디올과는 낮은 친화력.

여성에서 에스트로겐이 안드로겐에 비해 많으므로 남자에 비해 유리 SHBG가 많다.

특히 PCOS에서 SHBG의 농도변화는 체내에서 이용할 수 있는 테스토스테론의 양에 영향(테스토스테론의 40~60%가 SHBG와 결합하여 대사적으로 비활성화된 형태로 존재)

FAI(free androgen index): SHBG에 대한 total testosterone의 비율은 다모증, PCOS, 갑상성기능저하증, 선단거대증, 쿠싱신드롬, 고프로락틴혈증에서 높아진다. 

반대로 갑상선기능항진증, 간경변, 임신, 에스트로겐 투여 등의 상황에서 낮아진다. 

   - 한의학적으로 저주파 전침치료는 호르몬 불균형을 개선시키는데 유의미한 효과가 있다.

PCOS 여성의 난소에서는 교감신경계의 활성레벨과 관련이 있는 신경성장인자가 높게 관찰된다. 전침 치료는 GnRH나 안드로겐 리셉터 등에 작용하여 HPO 축에 유익한 자극을 주어 교감신경의 과도한 활성을 낮춘다. 또한 전침자극은 교감신경 경로를 통해 난소로 공급되는 혈류를 증가시켜 준다.

유의미한 혈위: 방광경(신수, 방광수), 비경(삼음교, 음릉천), 심포경(내관) 삼초경(외관) 독맥(백회), 중극, 기해, 귀해, 합곡

온경탕: 혈중 LH 수치를 감소시키고 생리주기를 회복시키며 혈중 에스트라디올을 증가시키고 우성난포의 발달을 돕는다.

시령탕: 일본에서는 호르몬 균형 장애 쪽에 병명을 불문하고 시호제를 다용, 혈중 LH, FSH, LH/FSH ratio를 감소시킴

고프로락틴혈증, 월경전증후군, 자율신경실조증

불임 여성의 전형적인 체온양상: 배란과 함께 고온기로 들어가는 양상 x(황체기능부전, 배란장애)

저온기에 음혈부족, 고온기에 양기부족(저온기와 고온기에 처방 다르게 써볼 수 있다.)

고온기 중간에 체온이 내려가거나 생리가 가까워지면 체온이 내려가는 양상: 황체기능부전(양기부족)

정상 기초체온 그래프

   1. 고온기가 12~14일 가량 유지된다

   2. 고온기 저온기 간의 차이가 0.3~0.5℃ 정도이다.

   3. 저온에서 고온에 1-2일 이내에 이행한다.